Năm 1987, Horta-Osório gia nhập Citibank tại Bồ Đào Nha, nơi ông trở thành phó chủ tịch và người đứng đầu Thị trường vốn cho đến năm 1990.[5] Trong thời gian này, ông cũng giảng dạy tại Đại học Công giáo Bồ Đào Nha, nơi ông là trợ lý giáo sư và là giáo sư khách mời từ năm 1992–1996. Ông cũng là giáo sư khách mời trong Khóa học Quản lý Ngân hàng Cao cấp tại Viện Đào tạo Ngân hàng Bồ Đào Nha (IFB), từ năm 1988 đến năm 1994.

Năm 1991, ông gia nhập Goldman Sachs, làm việc trong bộ phận tài chính doanh nghiệp ở Thành phố New York và Luân Đôn, từ năm 1991 đến năm 1993. Năm 1993, ông được Emilio Botín và Ana Botín mời tham gia Santander Group và thành lập Banco Santander de Negócios ở Bồ Đào Nha (BSNP), nơi ông trở thành Giám đốc điều hành. Từ năm 1995 đến năm 2003, ông là chủ tịch Hiệp hội Cựu sinh viên INSEAD tại Bồ Đào Nha. Năm 1998, ông trở thành thành viên của Hội đồng cựu sinh viên tại Bồ Đào Nha của INSEAD, và từ năm 2003 đến năm 2007, ông là chủ tịch của hội này.

Năm 1997, Horta-Osório chuyển đến Brazil, nơi ông khởi xướng các hoạt động bán lẻ của Santander tại quốc gia này,[6] mua hai ngân hàng bán lẻ và sáp nhập chúng thành Banco Santander Brasil,[7] nơi ông trở thành Giám đốc điều hành (1997–1999) và Chủ tịch (1997–2000). Từ tháng 12 năm 1997, ông cũng trở thành chủ tịch của Banco Santander Bồ Đào Nha. Vào những năm 1999–2000, dựa trên một thỏa thuận giữa António Champalimaud, Tập đoàn Santander và Caixa Geral de Depósitos, Tập đoàn Santander đã trở thành chủ sở hữu của Banco Totta & Açores và Crédito Predial Português, sáp nhập các ngân hàng này vào Banco Santander de Negócios và Banco Santander Bồ Đào Nha.[8] Sau đó, Tập đoàn đổi tên thành Banco Santander Totta.

Năm 2000, ông trở thành giám đốc điều hành của Banco Santander Totta tại Bồ Đào Nha. Ông cũng trở thành phó chủ tịch điều hành của Banco Santander ở Tây Ban Nha và là thành viên của ủy ban quản lý của nó.[6] Ông gia nhập Abbey National với tư cách là giám đốc không điều hành vào tháng 11 năm 2004.[9] Vào tháng 8 năm 2006, ông chuyển đến Vương quốc Anh và trở thành Giám đốc điều hành của Abbey, nơi sau đó được đổi tên thành Santander UK. Năm 2006, ông trở thành chủ tịch của Santander Totta tại Bồ Đào Nha.[10] Năm 2008, ông dẫn đầu sự hợp nhất hai quỹ tín dụng địa phương Bradford & Bingley và Alliance & Leicester vào Santander.[11][12]

Horta-Osório được bổ nhiệm làm giám đốc không điều hành của Hội đồng Ngân hàng Trung ương Anh vào tháng 6 năm 2009, và từ bỏ chức vụ này vào tháng 2 năm 2011, khi ông trở thành Giám đốc điều hành của Tập đoàn ngân hàng Lloyds vào ngày 1 tháng 3 năm 2011. Horta-Osorio khi đó là giám đốc không điều hành của EXOR NV, Fundação Champalimaud và Sociedade Francisco Manual dos Santos ở Bồ Đào Nha, thành viên của Hội đồng quản trị Stichting INPAR. Ông cũng phục vụ trong Ủy ban Chủ tịch của Confederation of British Industry (CBI) và là Chủ tịch của Wallace Collection.[13][14][15]

Lloyds

Vào tháng 1 năm 2011, ông gia nhập Lloyds Banking Group với tư cách là Thành viên hội đồng quản trị điều hành, và trở thành Tổng giám đốc vào ngày 1 tháng 3 năm 2011.[16]

Vào tháng 11 năm 2011, ông xin tạm thời nghỉ việc vì kiệt sức,[17] mà tờ báo Evening Standard được gọi là kỳ nghỉ ốm nổi tiếng nhất thành phố.[18] Tháng sau, anh ấy thông báo rằng anh ấy đã sẵn sàng trở lại làm việc.[19] Vào tháng 1 năm 2012, anh ấy đã viện dẫn tác động mà việc nghỉ phép của mình đối với công ty là lý do mà anh ấy không muốn nhận tiền thưởng cho năm 2011 và nói rằng "Với tư cách là giám đốc điều hành, tôi tin rằng quyền được hưởng tiền thưởng của tôi phải phản ánh hiệu quả hoạt động của nhóm".[20]

Dưới sự lãnh đạo của ông, hoạt động tài chính của ngân hàng đã được cải thiện đáng kể. Nó quay trở lại mức độ sinh lời trước đó, giảm bớt để tập trung vào cho vay trong nước và đáp ứng các yêu cầu quy định khắt khe hơn về tỷ lệ an toàn vốn.[21] Lloyds bắt đầu chuyển sang sở hữu tư nhân hoàn toàn, với việc Chính phủ giảm cổ phần lần lượt vào tháng 9 năm 2013 và tháng 3 năm 2014.[22] Vào năm 2014, Horta-Osório nhận thấy lương của mình tăng hơn 50% lên 11,5 triệu bảng khi Lloyds có lãi trở lại.[23] Lloyds thuộc sở hữu tư nhân vào tháng 5 năm 2017 với việc chi trả cho chính phủ Anh 900 triệu bảng Anh nhiều hơn so với giá trị cổ phần ban đầu.[24]

Sau cuộc trưng cầu Brexit, Horta-Osório đã tìm cách xoa dịu lo ngại ngân hàng sẽ chuyển hoạt động ra nước ngoài như các ngân hàng khác của Vương quốc Anh đã thông báo. Anh ấy nói với Forbes, "Chúng tôi không có kế hoạch chuyển việc làm đến Luxembourg, hoặc bất kỳ nơi nào khác ở Châu Âu, khi Vương quốc Anh quyết định rời khỏi Liên minh Châu Âu... Do bản chất hoạt động kinh doanh và chiến lược ở Vương quốc Anh, Brexit có ít tác động trực tiếp đến ngân hàng của chúng tôi hơn so với các ngân hàng khác".[25]

Năm 2017, lợi nhuận của Lloyds đã tăng 24% lên 5,3 tỷ bảng trong năm và nó đã trả cổ tức lớn nhất trong lịch sử (2,3 tỷ bảng) bao gồm cả khoản mua lại cổ phiếu trị giá 1 tỷ bảng. Nó cũng đã hoàn tất việc mua lại MBNA (ngày 1 tháng 6) và thông báo mua lại doanh nghiệp tiết kiệm và lương hưu tại nơi làm việc của Zurich tại Vương quốc Anh (ngày 12 tháng 10) [26] của Tập đoàn Ngân hàng Lloyds.

Vào tháng 7 năm 2020, Horta-Osório thông báo rằng ông sẽ thôi giữ chức giám đốc điều hành của Lloyds Banking Group vào mùa hè năm 2021.[27]

Ngân hàng Credit Suisse

Vào tháng 12 năm 2020, Credit Suisse thông báo rằng, từ tháng 4 năm 2021, Horta-Osório sẽ kế nhiệm Urs Rohner với tư cách là chủ tịch hội đồng quản trị [1]. Rohner tự mô tả mình là “cực kỳ hạnh phúc” với việc bổ nhiệm này. Horta-Osório sẽ là chủ tịch không phải người Thụy Sĩ đầu tiên trong lịch sử ngân hàng này [1].